（作者按：謹以此文獻給我的2007到2011）

屠呦呦得獎了。不出意料的，大家又開始討論中西醫藥的老話題。先是輿論為中醫藥的勝利歡欣鼓舞，接著專業人士們出來分辨，說青蒿素的諾獎其實是授予現代醫學，再接著，屠呦呦在領獎時發表了題為《青蒿素的發現——中醫給世界的禮物》的演講。

那麼，青蒿素的發現和開發到底應該感謝誰呢，筆者謹以有限的藥學知識，嚼嚼這個梗。

青蒿素是天然產物嗎？

如果非要套用經典研究模式，那麼青蒿素的開發是標準的天然產物研發。

天然產物指的是來自天然生物的化學物質，廣義上也可以經由化學合成而來。

但是單體與整體又是不可割離的：傳統藥物整體所表現出來的藥理活性，是其所含主要活性天然產物的宏觀表現。反過來講，傳統藥物的治療經驗提示可以從中分離出具有相應活性的單體化合物。這就是包括青蒿素在內的許多天然產物在發現階段（discovery）所憑藉的理論依據，也是屠呦呦感謝中醫的最主要原因。

但是，發現靠譜單體不太容易。通常這些化合物在全株植物中的含量非常低，不同溶劑輪番萃取後，十幾公斤原料不見得能分離到1克想要的單體。

青蒿素的提取來源：黃花蒿

成藥之路艱難且漫長

分離出的單體初步確認有活性後，還只是先導化合物（lead）。能不能成藥，至少需要回答如下可能存在的問題：•藥效夠不夠強？

•溶解性怎麼樣？脂溶性怎樣？能否及時溶解並跨過細胞膜被吸收？

•能不能抵禦胃酸？

•經過腸肝的首過代謝後是否還是活性的結構？

•能否經過血腦屏障進入作用部位？——如果目標是中樞神經係統藥物。

•毒副作用強不強？安全範圍寬不寬？（注：安全範圍是藥物的最小有效量與最小中毒量之間的範圍，安全範圍越大，用藥越安全，成藥性越好）

•穩定性好不好？能不能滿足生產和保存的要求？能否保證在消化道中一直是預期的形態？

天然來源的化合物並不是為人體量身定製的，因此可能會有如上一項或多項的不足。在藥物研發的早期階段，可以通過改造化合物的分子結構進行優化（比如青蒿素通過結構修飾得到雙氫青蒿素，其臨床藥效提高到10倍）。得到的成藥性較為良好的化合物，稱之為候選化合物（candidate）。

候選化合物將正式進入藥物開發階段，對原料藥和藥物製劑進行一係列合乎法規要求的評價。

但是別高興太早，即便經過層層考驗終於成藥了，對於青蒿素這種抗瘧藥物而言，還要時時警惕耐藥性的出現，隨時做好改進的準備。

總的來說，青蒿素的研發採用了天然產物類藥物的研發策略和評價方法，是藥物化學、藥理學、藥劑學等多學科通力協作的成果。

新藥研究與開發流程簡圖

必須致敬的現代科學

天然產物藥物研發，並非醫藥一家的成果。基礎學科的發展，為應用領域出成果作出了不可磨滅的貢獻。比如任何一個階段都必不可少的統計學，直接與藥物吸收相關的晶體學，更不用說無時無刻不在提供新思路新工具的基礎生物學。

還以青蒿素為例，講講生物工程的用處。

現在市售的青蒿素分離自黃花蒿，一方面植物的產量有限，另一方面不同地區植物的有效成分含量不同，難以滿足更廣泛人群的需要。通過瞭解青蒿素在植物體內的合成過程，用分子生物學技術將青蒿素合成基因導入微生物，實現青蒿素的生物合成，就是一種可能的解決方案。

擴展到更廣泛的天然產物研發領域，基礎生物學還有助於：

•構建快速篩選模型瞭解目標化合物的活性和潛在毒性。構建這些模型，需要對疾病的生物學通路有著較為準確清晰的認識——你才知道要建什麼模型；也需要生物化學和分子生物學等技術的應用——你才知道怎麼建模型。如果有足夠靠譜的模型，屠呦呦們就可以少在自己身上試新藥了。

•瞭解化合物的確切作用機製，確定藥物靶點，開發同類藥物。另外，一些天然產物宏觀上表現出過猶不及的毒性，或者與活性作用截然不同的不良作用，可能就是化合物作用於多靶點所導致的。藥物靶點尋找之難，只有經歷過的人才知道。即便是現有最先進的生物學研究成果，有時也是不夠用的。

•研究化合物體內代謝過程。解答藥吃多了會不會中毒、喝茶吃蘿蔔會不會影響藥效等問題。

為什麼要感謝中醫？

中醫的作用主要體現在天然產物的發現階段。

屠呦呦在演講中提到“學科交叉為研究發現成功提供了準備”，的確，發現靠譜單體不是只靠運氣。

前文我們說到，民間醫學的偶然發現是天然產物研究的一個素材來源。別看先導化合物的發現大概只占整個藥物研發價值鏈的10%，它卻決定了後面90%的命運。所以，包括中醫在內的傳統醫學所積累經驗儘管粗糙，卻是無比寶貴的素材資源庫，只是庫裡魚龍混雜（歡迎翻閱《本草綱目》“人部”刷新三觀）。

人們掌握越多的科學工具，分辨能力就越高；掌握了現代工具的我們，應當對資源庫的締造者以崇高的敬意，他們以有限認知水準做出的工作為現代藥學提供了源源不斷的靈感。

屠呦呦在演講中強調了“資訊搜集、準確解析”的重要性。古書的記載並非是拿來就能用，而需要追本溯源、比較辨析！比如很多人在爭論黃花蒿不是青蒿的問題。其實多讀些典籍乃至現代的研究文獻，就會發現不少書籍和研究者對植物資源的分類辨析是相當混亂的。要撥雲見日，典籍、現代植物學知識、生藥學知識都很重要。

此外，典籍中對藥材的生長環境、採摘時間、藥用部分、炮製方法等有詳盡的記載，現在我們知道，這些因素會影響藥材中活性成分的含量，進而影響其藥效或者毒性。所以，對典籍中隻言片語的記載，多花點時間琢磨琢磨，也是必要的。葛洪《肘後備急方》：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”一語，就給了屠呦呦用低沸點溶劑提取的靈感。

至於這類研究到底能不能算現代的中醫藥？這是個見仁見智的話題。雖然青蒿素等天然產物的研究方法是“舶來品”；但是，說它是中藥現代化的一個方向也未嘗不可。我國特色的天然產物研究始終是無法脫離傳統醫學而獨立存在的。如果我們對中醫所描述的病症沒有絲毫的理解，也就無法推測適用於這些病症的藥用植物可能對應的現代藥理作用。如果我們讀不懂典籍對藥材來源、性質、加工及服用方法的記載，那麼從藥用植物從尋找活性成分的路途將更為漫長和艱辛。

換個角度講，世界上沒有一種知識是限製傳播的，沒有一個學科是停滯不前的。在天然產物理念進入中國的同一時代，梁思成等考據古代建築和美術典籍，以畢生精力應用西方實地調查測繪法研究中國古代建築，開創了中國建築歷史與理論新學科；徐悲鴻強調素描的根基，用“寫實主義”改造中國畫，成為中國畫劃時代的裏程碑。傳統醫學要進步，不能固步自封。現代科學要跑得快，也不應排斥前人的肩膀。

海納百川，乃成其大。

【作者簡介】應如是，本科畢業於清華大學生物係，後於醫科院藥物所從事抗高血壓及抗腦缺血藥物研發，曾公派訪問美國哥倫比亞大學神經學係，現在業界從事營養健康領域研發。